近日，复旦大学附属华山医院血液科陈彤教授团队在国际权威期刊《先进科学》（Advanced Science）正式发表了论文Spatiotemporal Sequential Delivery of Chidamide Regulates Macrophage Reprogramming in Lymphoma Microenvironment Through HDACs‑STAT3 Pathway（《西达本胺的时空序贯递送通过HDACs-STAT3通路调控淋巴瘤微环境中的巨噬细胞重编程》）。该研究首次阐明了HDACs-STAT3信号轴驱动淋巴瘤微环境中M2型巨噬细胞积聚的新机制，并据此构建了集pH响应水凝胶与M2靶向囊泡于一体的精准递送系统，不仅为克服弥漫大B细胞淋巴瘤的复发耐药提供了新范式，也为其他实体瘤的微环境重编程治疗开辟了可借鉴的转化路径。
复旦大学附属华山医院血液科陈彤教授、上海交通大学医学院附属第一人民医院血液科童茵教授任共同通讯，华山医院血液科代波、上海交通大学王硕、同济大学彭小烔、华山医院血液科吴鲲鹏任并列第一作者。论文被杂志选为封面文章。
淋巴瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞在疾病进展与治疗耐药中发挥着关键作用。它们通过营造免疫抑制微环境，为肿瘤生长提供庇护，进而影响治疗效果及患者的生存预后。因此，如何有效将这些巨噬细胞重编程为具有抗肿瘤活性的M1表型，已成为攻克复发难治性淋巴瘤的重要研究方向。
围绕上述问题，研究首次揭示了组蛋白去乙酰化酶HDAC1/2/3通过诱导STAT3去乙酰化，驱动M2型巨噬细胞在弥漫大B细胞淋巴瘤微环境中积聚，营造免疫抑制微环境。基于这一发现，团队设计了一种集pH响应水凝胶与M2靶向细胞外囊泡于一体的药物靶向递送系统，实现了对HDAC抑制剂西达本胺的精准持续递送，成功将肿瘤微环境中的M2型巨噬细胞重编程为M1型，抑制了淋巴瘤的生长。
团队借助单细胞测序技术，绘制了弥漫大B细胞淋巴瘤微环境中的细胞图谱，并锁定巨噬细胞与HDACs-STAT3这一关键信号轴。研究发现，在淋巴瘤组织中富集的M2型巨噬细胞中，HDAC1/2/3表达异常活跃，通过去乙酰化作用抑制了转录因子STAT3的活性，导致M2表型细胞增多。西达本胺能够有效抑制HDACs的活性，提升STAT3的乙酰化水平，使其更多地结合到M1型基因启动子上，同时减少对M2型标志基因启动子的结合，从而在分子层面上“策反”了巨噬细胞，使其从肿瘤的“帮凶”转变为抗癌的“斗士”。为实现精准递送，团队从间充质干细胞中提取细胞外囊泡，并用M2pep多肽进行修饰，使其能够特异性识别M2型巨噬细胞。同时，利用酸性肿瘤微环境，合成pH响应水凝胶，使载药囊泡得以缓慢释放，兼顾药物浓度与长效性，并降低全身毒副作用。
该研究不仅揭示了HDACs-STAT3信号轴调控巨噬细胞重编程的新机制，更构建了一个具有临床转化潜力的药物靶向递送系统，实现了对西达本胺的精准、持续递送，在有效重编程巨噬细胞、恢复抗肿瘤免疫的同时，巧妙规避了传统用药方式的局限性。这一策略为破解弥漫大B细胞淋巴瘤的复发难题提供了新思路，也为未来开发针对其他肿瘤微环境的疗法奠定了坚实的理论和实验基础。
文丨血液科 代波
审核丨血液科 陈彤
