编译：高杰
当我们谈论饮酒伤肝时，
通常会将罪责直指酒精本身。
然而，
一项发表在《自然·代谢》上的最新研究
揭示了一个惊人的发现——
酒精不仅直接损伤肝脏，
还能在体内“制造”果糖，
通过果糖代谢途径
加剧酒精成瘾和肝损伤。
该研究首次发现，酒精（乙醇）和果糖在体内通过一个共同的代谢通路——酮己糖激酶（KHK）通路，协同驱动了饮酒行为和酒精性肝病的发展。这意味着，我们钟爱的含糖饮料、甜点，可能与酒精里应外合，共同加剧对肝脏的伤害，还会让大脑更容易觉得“喝酒很舒服”，助推酒精成瘾。
科罗拉多大学安舒茨医学院的研究人员观察到，长期摄入酒精的小鼠，其肝脏中KHK的表达会显著上调。而KHK是果糖在体内进行代谢的最初、也是最关键的一个步骤的催化酶。
这引发了科学家的思考：酒精和果糖这两种看似不同的物质，在代谢上是否存在某种交集？
为了验证这一点，研究人员进行了一系列实验。他们首先构建了全身性KHK敲除（KHK-KO）的小鼠模型，结果令人震惊：当失去KHK后，小鼠对酒精的偏好急剧下降。在二选一实验中（一瓶是水，一瓶是掺有酒精的水），正常小鼠会随着时间推移，逐渐偏好饮用酒精；而KHK-KO小鼠则截然不同，它们自始至终都对酒精兴趣不大，其酒精摄入量远低于对照组。
这种偏好改变并非因为尝不出酒精味。研究人员通过短期的味觉测试证实，KHK-KO小鼠能够正常辨别酒精溶液。
这表明，KHK的缺失直接影响了大脑对酒精“奖赏”效应的感知，从而减少了主动饮酒的动机。
那么，一个代谢果糖的酶，为何能影响酒精的行为效应？关键在于代谢产物果糖-1-磷酸（F1P）。
通常情况下，饮食中的果糖被KHK催化后，会生成F1P。F1P本身是一个重要的信号分子，它能促进脂肪生成、消耗三磷酸腺苷（ATP），并驱动进一步的代谢反应。
而这项研究的核心突破在于：酒精的摄入，竟然能在肝脏中模拟出类似果糖代谢的状态。
研究人员发现，给小鼠灌胃酒精后，其肝脏中的F1P水平在30分钟内显著升高。更重要的是，这种升高完全不依赖于外源性果糖的摄入。在KHK-KO小鼠中，酒精则无法引起F1P的升高。
这揭示了一个全新的代谢路径：酒精→内源性果糖生成→KHK催化→F1P水平升高。也就是说，喝酒本身，就在肝脏里制造了“果糖代谢”的环境，而这一切都依赖于KHK这个开关。
酒精介导的内源果糖生成的表型反应
F1P的升高不仅是代谢变化的标志，它更像一个启动病理过程的开关。
F1P如何影响大脑？研究人员将目光投向了醛脱氢酶2（ALDH2）。ALDH2是酒精代谢的关键酶，负责将有毒的乙醛转化为乙酸。他们发现，F1P能够直接抑制ALDH2的活性。当ALDH2被抑制，乙醛（一种会引起面部潮红、恶心等不适反应的物质）就会在体内积聚。理论上，这应该会阻止饮酒。
但研究提出：长期酒精摄入导致大脑特定区域（如纹状体）的ALDH2对F1P的抑制不敏感，而外周系统（如肝脏）的ALDH2仍被抑制。这种大脑与外周的脱节，可能导致持续的饮酒行为。在KHK-KO小鼠中，由于无法产生F1P，ALDH2活性正常，酒精代谢通路顺畅，可能因此减少了寻求酒精奖赏的动力。
阻断肝果糖代谢以防肝病感染
在肝脏中，由KHK驱动产生的F1P，直接促进了脂肪生成和蛋白质O-GlcNAc修饰，这些都是酒精性脂肪肝病的典型特征。实验证实，与正常小鼠相比，KHK-KO小鼠在长期酒精喂养后，肝脏脂肪变性、炎症和损伤都显著减轻。
简而言之，酒精通过KHK产生F1P，F1P一方面可能通过影响ALDH2来重塑大脑对酒精的奖赏感知，驱动饮酒行为；另一方面则在肝脏内直接推动脂肪堆积和应激反应，导致肝损伤。
这项研究为我们理解酒精成瘾和肝病提供了全新视角，从科学上解释了为何高果糖饮食（如常喝含糖饮料）可能是酒精性肝病的一个重大风险因素。对于有饮酒习惯的人，同时摄入大量果糖无异于“火上浇油”。
因此，饮酒时和饮酒后，应尽量避免饮用碳酸饮料、果汁等甜饮；日常饮食中也要尽量减少添加糖（尤其是果葡糖浆）的摄入。
“我们的发现表明，酒精不仅直接损害肝脏，还劫持了身体的糖代谢，从而增强饮酒行为并加重肝损伤，”科罗拉多大学安舒茨分校副研究教授、高级作者博士Miguel A. Lanaspa说，“通过靶向果糖代谢，我们或许能够打破这一循环，开发出既能治疗酒精成瘾又能治疗肝脏疾病的新方法。”
下次举杯时，
或许该多问一句：
这杯酒里，
藏着多少“隐形的果糖”？
数据图及参考来源：
https://www.nature.com/articles/s42255-025-01402-x
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