3年多前，在选择研究课题时，上海科技大学博士生彭瑶毫不犹豫地选了五羟色胺2C受体（5-HT2C）的研究。说到原因，这位长相甜美的女博士笑眯了眼睛：“现在肥胖症已成为一个普遍的社会问题，它与人们的健康息息相关，而五羟色胺2C受体正是与肥胖、精神类疾病密切相关的靶点。”

彭瑶

现在，彭瑶所在的上海科技大学iHuman研究团队已经在全球率先解析了五羟色胺2C受体的三维精细结构，并以此为线索，揭示了人体细胞信号转导中的“重要成员”——G蛋白偶联受体（GPCR）家族多重药理学的分子机制。今天凌晨，该成果在国际顶尖学术期刊《细胞》上在线发表，成为了GPCR结构功能研究领域的又一突破性研究成果。

【拍“3D”照片能让药物更精准】

五羟色胺2C受体与减肥有什么关系？要想搞清楚这一点，先要了解GPCR的作用。这些细胞的“信号兵”负责细胞间的信息交流，进而广泛参与到人体生理或病理状态的调节。它们与人们的日常生活密切相关——眼睛能看到灿烂的阳光，鼻子能闻到花朵的芬芳，舌头能尝到食物的酸甜苦辣都是它们的功劳，一旦失调将导致疾病的发生。

作为GPCR家族的一份子，五羟色胺2C受体负责调控人体情绪、食欲、睡眠、疼痛、成瘾、记忆等多个重要生理和心理状态。它们嵌入在脑内的细胞膜表面，给大脑传递信息。对于那些重度肥胖甚至影响健康的病人，如果药物能作用在五羟色胺2C受体上，就能抑制住病人的食欲，达到减肥目的。

然而，基于五羟色胺2C受体的药物研发并不顺利。“五羟色胺家族中，它们的相似度很高，会导致药物无法准确识别其作用靶标。”彭瑶告诉记者。比如，目前市场上针对五羟色胺2C受体的减肥药氯卡色林，就可能导致心脏瓣膜疾病的发生，引发心率过快、口干等副作用。这种现象在其他靶向药物中也经常出现，成为药物研发的痛点。

为了解决这个问题，研究者希望给五羟色胺2C受体拍一张“3D照片”，即获得精细三维结构，让药物精准地找到靶标。2014年6月以来，研究团队经过两年半的时间，最终同时解析了激动剂和拮抗剂结合的两种不同状态的五羟色胺2C受体结构。值得一提的是，这也是在国际上首次获得处于拮抗状态五羟色胺受体的三维结构。

A:两种不同状态的五羟色胺2C受体三维结构图, 橙色为激活状态，绿色为抑制状态。

B：细胞膜外的差异 C：细胞膜内的差异

【试验成功，结果由0变1】

提起那两年多的研究，彭瑶还能回忆起研究时期焦灼的心情。“在结构生物学的研究中，结果要么是0，要么是1。”这就意味着，在实验成功前，她的失败率是100%。不仅如此，实验迟迟未成功，彭瑶也因此延迟毕业。为了散心，她还特意和朋友去泰国旅行，放空自己，“重新刷一下机。”

好在连续的失败并没有打击彭瑶的信心。在尝试了200多个克隆构建、多种蛋白质表达系统及纯化条件、结晶优化及数据收集实验后，彭瑶和研究团队最终同时解析了激动剂和拮抗剂结合的两种不同状态的受体结构。直到现在，彭瑶还记得得出实验成果的那一刻，2016年11月8日下午6时，在日本的同步辐射光源实验室内，他们在屡次失败之后终于获得了一套高分辨率的衍射数据。现在，11月8日已经成为了彭瑶的幸运日。

上海科技大学iHuman研究所科研团队

“在同一天同时得到两种状态的结构，在这一类蛋白中还是第一次遇到，非常罕见。” iHuman研究所刘志杰教授告诉记者。据了解，在人体中有800多个GPCR，但至今只有近50个GPCR的新结构获得解析。研究成功的那天，刘志杰也在现场，在看到成功衍射的那一刹那，他难以克制自己的激动心情，“眼泪唰得一声就下来了。”回忆起那天的情景，他还记忆犹新。

【“一石数鸟”让药物精准又高效】

通过解析五羟色胺2C受体的三维精细结构，彭瑶和团队的另一大成果是揭示了GPCR多重药理学的分子机制。据了解，由于GPCR与人们的日常生活密切相关，GPCR是药物研发领域的“宠儿”，目前市场上40%以上的在售药物都以GPCR为靶点。但针对GPCR进行药物设计时,需要根据实际情况采取不同策略。

彭瑶及研究团队提出了两种方案，一种是“一石一鸟”，使药物高度“专一”，即一种药只作用到一种靶点上，这样能有助于避免药物的副作用，这也是传统药物设计所采取的方案；另一种则是“一石数鸟”，使药物具备多重药理性，即一种药物作用到多个需要的靶点上，提高药物治疗复杂疾病的药效。彭瑶告诉记者，“一石数鸟”的药物研发策略主要运用在复杂疾病上，现在不少精神类疾病会牵连到多个“靶点”，在这种情况下，多重药理性药物设计的思路就十分必要。

上：五羟色胺2C受体与激动剂结合的三维结构
下：五羟色胺2C受体与拮抗剂结合的三维结构

刘志杰说：“我们对于GPCR多重药理性分子机制的理解仍处于初期，后续还有很多难题急需攻克。希望经过研究团队的努力，能够设计出更加神奇的多靶点药物。” 据了解，上海科技大学已成立3个研究所，未来，像五羟色胺2C受体三维结构解析这样的高水平科研成果也将不断涌现，这些科研突破也正是上海科创中心建设在基础科学研究方面又一重大成果。