复旦大学复杂体系多尺度研究院近日取得突破，其自主研发的“作品折叠”（OPUS-Fold）软件在蛋白质侧链结构的预测精度上，超越谷歌旗下深度思维公司（DeepMind）开发的“阿尔法折叠2”（AlphaFold2），相关论文将发表在国际期刊上。蛋白质侧链结构与药物研发息息相关，这一计算生物学领域的突破有望大幅提高新药研发效率、降低新药研发成本。

诺贝尔化学奖获得者、复旦大学复杂体系多尺度研究院荣誉院长迈克尔·莱维特和复旦大学复杂体系多尺度研究院院长马剑鹏认为，随着人工智能技术的成熟，计算生物学已从一门辅助性学科转变为引领性学科，国际上的科研成果快速涌现，对生命科学研究和生物医药产业产生重大影响。“希望上海投入更多的人力和算力资源，加快发展计算生物学。”莱维特说。

迈克尔·莱维特在上海接受记者采访。

人工智能破解蛋白质结构问题

对于“阿尔法折叠2”，公众知晓率也许不高，但说起击败柯洁和李世石的“阿尔法围棋”，就几乎无人不知了。这两个人工智能系统都是由英国企业深度思维开发，与“阿尔法围棋”相比，“阿尔法折叠2”的应用价值要大得多，其功能是预测蛋白质三维结构。

马剑鹏介绍，蛋白质由一系列氨基酸折叠而成。氨基酸线性排列成一条长链，在水中能自发地折叠成三维结构。对科学家来说，测定氨基酸序列比较容易，但解析蛋白质结构的难度非常大。可否根据已知的氨基酸序列预测出蛋白质结构呢？理论上是可能的，因为蛋白质结构取决于几千个氨基酸各个原子间的相互作用力，可以用计算机软件算出所有作用力形成的三维结构，但运算量相当惊人，连世界上最快的超级计算机也很难承受。

迈克尔·莱维特演讲PPT

能否开发出算法强大的软件，精准预测蛋白质结构？莱维特研究这个问题长达55年。1975年，他就和同事开发出一个程序，成功预测了蛋白质单链折叠后的三维结构。2013年，他与两位同行因共同创立了高分子多尺度模型获得诺贝尔化学奖。

2020年11月，“阿尔法折叠2”在国际蛋白质结构预测竞赛上夺冠，预测精度非常接近实验测定水平。这一成绩在业界引起轰动，被美国《科学》杂志评为“2020年十大科学突破”之一。“通过引入神经网络、注意力模块等人工智能成果，‘阿尔法折叠2’把蛋白质结构预测推上了新的高度。”莱维特说。

“阿尔法折叠2”预测（蓝色）和实验测定（绿色）的蛋白质结构几乎完全吻合。来源：DeepMind

复旦与欧美科研团队展开竞争

今年，计算生物学发展势头不减，欧美科研团队接连发布重磅成果。7月15日，深度思维团队在《自然》杂志发表论文，公布了“阿尔法折叠2”的开源代码和预测蛋白质结构的方法。同一天，华盛顿大学团队在《科学》杂志发表论文，介绍了“罗塞塔折叠”（RoseTTAFold）这一开源软件的功能——不仅能预测蛋白质结构，还能预测多种蛋白质的结合形式。8月27日，斯坦福大学团队发表《科学》封面论文，介绍了人工智能算法预测RNA（核糖核酸）三维结构的突破性进展。

在这个竞争激烈的前沿领域，复旦大学也取得了一系列成果，在蛋白质结构测量、修正、预测与设计、动力学模拟和药物筛选等多个子问题上，保持国际领先水平。“‘作品折叠’在蛋白质侧链结构的预测精度上，明显高于‘阿尔法折叠2’，报道这项成果的论文正在审稿阶段。”马剑鹏告诉记者，“蛋白质侧链结构预测是一个国际公认的难题，以蛋白质为靶点的药物分子大多与侧链发生作用，只有获得高精度的侧链结构，才可能设计出药物分子，所以这方面的突破对新药研发意义重大。”

复旦团队根据已知主链进行侧链建模的结果：蓝色为目标结构，红色为预测结构。

虽然在侧链结构预测上处于领跑地位，但从整个系统来看，“阿尔法折叠2”依然领先。据悉，这个人工智能系统已预测出35万种蛋白质的结构，数量还在不断增长。

研发核心算法需要更多算力人力

“时不我待，我们要迎头赶上，何况我们的竞争对手是谷歌这样的巨头。”马剑鹏的话里透着一丝焦虑。2014年，谷歌斥资6亿美元收购了深度思维，一直在扶持这家人工智能企业成长。“速度是最关键的因素，这个领域发展太快了，现在几乎每过几个星期，国际上就有重要突破的报道。如果不能在短期内将资源部署到位，我们和国外的差距会进一步拉大，已有优势也会很快失去。”

莱维特表示，复旦团队在研究中大量运用了机器学习，这种技术对算力资源、人力资源的要求很高。作为世界顶尖科学家协会副主席，他建议上海加快发展计算生物学，为这一基础科学领域的科研团队配备更强大的超级计算机等设备，并组织更多研发人员加入团队，让“作品折叠”等软件系统的功能早日完善。

“作品折叠”的蛋白质主链建模过程：预测结构（红色）逐步靠近目标结构（蓝色）。

随着“阿尔法折叠2”的开源，国际上很多科研团队开始使用这个系统。然而在马剑鹏看来，国内高校和科研院所要吸取以往教训，不能在基础软件上一味奉行“拿来主义”。我国科研团队应从核心算法等底层技术做起，建立具有自主知识产权、覆盖结构生物学和新药研发全过程的计算生物学算法及软件。唯有如此，我国才能在未来科研和产业应用上掌握主动权。

“人工智能主导药物研发的时代正在到来，从预测蛋白质结构、寻找药物靶点到药物分子设计，再到临床试验设计，人工智能正在全面介入，开始发挥关键作用。”上海交通大学Med-X研究院副院长殷卫海说，在人工智能制药领域，总体来看我国与国际先进水平差距较大，迫切需要发挥新型举国体制优势，组织计算生物学、结构生物学、药学、临床研究等相关领域人才开展联合攻关，并导入资本和产业资源，促进人工智能制药产业链的形成。

计算生物学的产业应用前景十分广阔。除了制药，科研人员还能利用蛋白质结构预测软件研制新材料、开发新功能，如设计出自然界不存在的蛋白质材料，用于化工、能源、环保等行业。