容颜易老，华发早生，这是人体衰老最显著的外在特征。除了年纪越来越大，风吹日晒、通宵熬夜都会加速皮肤衰老，此外肿瘤放疗中的电离辐射也会诱发类似于皮肤衰老的症状。但一直以来人们对于皮肤是如何衰老的并不完全清楚，也缺乏高效的临床干预手段。

日前，中国科学院上海营养与健康研究所张亮研究员团队联合上海交通大学医学院附属第九人民医院李青峰教授团队，在《自然·衰老》在线发表了一项最新研究成果。该研究通过小鼠模型研究与临床样本分析，发现了驱动皮肤上皮组织衰老的关键分子机制，揭示了极具临床应用潜力的靶向干预途径，并发现一款抗癌药可延缓皮肤衰老。

【发现驱动衰老的关键因子】

研究人员首先尝试了对小鼠进行局部放疗，也就是把伽马射线或x射线，对准皮肤的某个区域进行局部照射。有趣的是，被照射的小鼠皮肤快速衰老，黑发转白，同时还引发了秃发、愈伤缺陷、干细胞衰竭等典型的人类皮肤衰老症状。

为了找到驱动皮肤衰老的核心机制，研究人员把这种辐射早衰的小鼠皮肤、自然衰老的小鼠皮肤、老年人类的表皮和毛囊进行了综合比较。从中，研究人员发现这些衰老皮肤有一个明显的共性特征：一个叫做miR-31的小RNA含量显著上升。进一步研究发现无论电离辐射、紫外辐射，还是物理损伤，都可以迅速激活皮肤上皮干细胞中的miR-31表达。而这种miR-31上调能够直接驱动皮肤上皮干细胞的衰老。

“我们发现miR-31是驱动衰老的关键因子，它在皮肤上皮组织中的过量表达会导致类似于衰老的秃发和愈伤障碍等，而将其敲除后则会显著抑制皮肤的自然衰老，且没有其他后遗症。这提示靶向抑制miR-31可能是防治皮肤衰老的一条安全有效新途径。”张亮研究员告诉解放日报·上观新闻记者。

有意思的是，研究人员发现miR-31通过下调生物钟的一个核心基因，导致生物钟变弱，从而激活经典的MAPK/ERK信号通路，进而驱动毛囊干细胞的耗竭。这也暗示了昼夜节律紊乱促进皮肤衰老的一种潜在新机制。

【涂抹了一次曲美替尼，它的衰老过程变慢了】

被miR-31所激活的MAPK/ERK信号通路恰好是一个经典的致癌通路，目前已有成熟的抗癌药物可以对抗它。研究人员发现抗癌药物曲美替尼（一种MAPK/ERK抑制剂，2020年在中国获批上市）能够显著拮抗电离辐射导致的小鼠皮肤早衰，且无明显副作用。

“在放疗前，我们只在小鼠的皮肤上涂抹了一次曲美替尼，有效剂量约相当于人类一次口服用量的十分之一，就惊讶地发现它的衰老过程变慢了。”张亮研究员兴奋地说。

这一“老药新用”对于防治皮肤衰老带来了极具临床潜力的新途径。“要缓解电离辐射导致的皮肤衰老，还需要通过进一步的临床试验来验证。对于自然衰老和紫外线造成的光老化，可以将曲美替尼加入护肤品，但究竟加多少，还需要在后期产品开发中，寻找到一个平衡的量。”

【可能在延缓皮肤衰老等方面有广阔转化前景】

值得一提的是，MAPK/ERK是促进皮肤愈伤的一条经典信号通路，而miR-31同样能够被物理创伤激活并促进短期愈伤。因此，这在某种程度上统一了愈伤和衰老这两个看似矛盾的过程。

“我们认为皮肤衰老可以被看做是一种过度愈伤导致的副作用。‘风吹日晒’可以激活这个miR-31-MAPK/ERK通路。而它是一把双刃剑：大量动员皮肤上皮干细胞来加强短期的损伤修复，但同时也加速了皮肤的衰老。”张亮研究员告诉解放日报·上观新闻记者，对于野生动物来说，短期愈伤能力很重要，有利于抵御不良环境侵袭；但对于现代人来说，无需一有风吹草动就大量动用干细胞，相反地，阻断这条通路从而延缓皮肤衰老可能更有价值。

在逐步老龄化的社会中，这一拮抗皮肤衰老的新技术有潜在应用价值，可能在延缓皮肤/毛发衰老、抵御皮肤光老化、改善放射性皮炎后遗症等方面有广阔的转化前景。相关研究成果已申报国内发明专利。