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对理解人类基因“暗物质”意义重大,上海科学家首提“RNA分子伴侣”机制
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来源:上观新闻 作者:黄海华 2021-07-30 17:46
摘要:在人类基因转录组中,超过98%为非编码RNA

细胞核仁的主要功能之一是生成并加工核糖体RNA,进而组装蛋白质合成的机器——核糖体。一旦核糖体RNA的“产生和加工过程”混乱,则会破坏核仁的结构与功能,导致核糖体在“蛋白质翻译”时出现异常。目前已发现,核仁与早期胚胎发育和肿瘤发生都存在紧密的联系。

中科院分子细胞科学卓越创新中心陈玲玲研究组,2017年发现了一条全新的长非编码RNA,将其命名为SLERT,它可以结合核仁蛋白DDX21并改变其环状结构大小,进而调控核糖体RNA的转录。但这背后的机制究竟是怎样的,尚不清楚。

日前,陈玲玲与刘珈泉研究组第一次提出“RNA分子伴侣”机制,揭示了SLERT改变核仁蛋白DDX21的构象,进而影响核仁重要区域功能,确保核糖体RNA顺利产生。该研究成果于2021年7月30日发表于国际学术期刊《科学》,并获得同期专评。

“一个SLERT竟然可以调控几百个核仁蛋白DDX21,这让我们感到吃惊。”论文的共同第一作者之一、博士研究生吴曼告诉解放日报·上观新闻记者。长非编码RNA通常以低剂量形式参与细胞命运活动,而低剂量的SLERT却可以调控高剂量的DDX21分子,这是如何实现的呢?

不妨把核仁蛋白DDX21想象成“一个人”,有时张开双臂(开放构象)与别人手拉手,有时双手互握抱在胸前(闭合构象)与别人肩并肩,SLERT更喜欢与双臂张开的DDX21结合在一起,把它诱导成双臂闭合之后,再去结合其他开放的DDX21分子,从而使得低剂量的SLERT作为“RNA分子伴侣”,可以不断结合DDX21并协助其发生构象改变。构象改变的DDX21环状结构变得疏松,为核糖体RNA生成和加工提供了宽松的工作环境。

DDX21在较低浓度就能形成簇状聚集,并且卷曲缠绕核糖体DNA,使得负责转录的酶不能发挥作用,无法正常转录产生核糖体RNA。正是由于SLERT促进了DDX21的闭合构象,增大了流动性,可以阻止DDX21对核糖体DNA的包裹,让转录酶顺利结合核糖体RNA,维持核仁功能正常运转,进而顺利组装核糖体。

正如宇宙中存在着暗物质,在生命体这个“宇宙”中,非编码RNA正是人类知之甚少的“暗物质”。在人类基因转录组中,超过98%为非编码RNA。越来越多的证据表明,一些重大疾病与非编码RNA调控失衡相关。此次研究首次揭示了“RNA分子伴侣”跨越数量级调控核仁蛋白的机制,这对深入理解长非编码RNA分子功能具有重大意义。

栏目主编:黄海华 文字编辑:黄海华 题图来源:图虫 图片编辑:曹立媛
内图由中科院分子细胞科学卓越创新中心提供
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