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为设计副作用更小的快速抗抑郁药,上海科学家走出关键一步
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来源:上观新闻 作者:黄海华 2021-07-29 06:21
摘要:传统抗抑郁药起效慢

抑郁症影响了全球3亿多人口。氯胺酮,对于抑郁症状能在1小时内起效缓解,但有成瘾的风险。取其长避其短,是全世界众多科学家努力的方向。

日前,中科院脑科学与智能技术卓越创新中心竺淑佳研究组与中科院上海药物所罗成研究组合作,阐明了氯胺酮与靶标受体结合的分子机制,为设计副作用更小的快速抗抑郁药提供了重要基础。2021年7月28日,这一成果在线发表于国际权威学术期刊《自然》。

【意外发现的抑郁症药物】

传统抗抑郁药需要持续用药几周甚至数月后才能起效,且对约占30%的难治性抑郁症患者没有效果。

氯胺酮,过去在医学临床上一般作为麻醉剂使用。上世纪90年代末,一次针对抑郁症患者的临床试验意外发现,亚麻醉剂量的氯胺酮能使患者的抑郁症状得到快速缓解。2019年3月,氯胺酮被美国食品药品监督管理局批准上市,并被授予两项突破性疗法认定,包括治疗难治性抑郁症和即将发生自杀风险的重度抑郁症。

相比传统的抗抑郁药物,氯胺酮见效快,在数小时内就能显著改善患者的情绪低落,甚至减弱患者的自杀意念,仅一剂亚麻醉剂量就能产生长达两周的缓解作用,尤其对难治性抑郁症更是疗效显著,是抗抑郁领域近几十年来最重要的发现。

然而,氯胺酮会造成分离性幻觉、成瘾等副作用,这极大地限制了它的临床应用。

【对设计新型抗抑郁药具有重要意义】

NMDA受体是大脑内最重要的兴奋性离子通道,是学习记忆的分子开关。当它过度激活或过度抑制时,会造成阿尔茨海默症、帕金森病、抑郁症或精神分裂症等疾病。

氯胺酮可通过直接抑制NMDA受体,快速有效地缓解抑郁症状(包括自杀倾向),但氯胺酮在NMDA受体上的结合位点及其作用机制,一直不为人们所知。

竺淑佳研究组长期从事NMDA受体结构与功能的系列研究。他们花费两年时间得到了氯胺酮与NMDA受体结合的纯化蛋白,通过电镜“看到”并确认了氯胺酮在NMDA受体上的结合位点,分辨率达到3.5埃。合作团队罗成研究组通过分子动力学模拟,进一步解析了NMDA受体与氯胺酮之间的相互作用。这一系列发现明确了氯胺酮的确切作用机制,对设计新型抗抑郁药具有重要意义。

“对于诸多神经系统疾病来说,NMDA受体是一个非常好的靶标,我愿意做一辈子。”竺淑佳说。眼下,研究组正在做氯胺酮的代谢物和衍生物,希望能找到具有相同抗抑郁效果但副作用更小的小分子。

栏目主编:黄海华 文字编辑:黄海华 题图来源:上观图编 图片编辑:项建英
内图由中科院脑科学与智能技术卓越创新中心提供
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