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“基因剪刀”的两个“刀把”是怎样发现的?他是直接参与该研究的中国人
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来源:上观新闻 作者:黄海华 2020-10-13 06:01
摘要:“我只是在前线拼刺刀的一个士兵”

日前,由于“基因剪刀”的发现,德国马普学会教授埃马纽埃尔·卡彭蒂耶和美国加州大学伯克利分校教授詹妮弗·杜德纳获得今年诺贝尔化学奖。

她们于2012年在国际权威学术期刊《科学》发表了一篇论文,拼出了这把“剪刀”的全貌,并初试了锋利的“刀口”,堪称这一革命性发现的最重要一篇文章。

在这之前,这把“剪刀”的两个“刀把”又是怎样发现的呢?当年唯一参与相关论文实验室研究的中国学生,如今已是中科院上海巴斯德所研究员的晁彦杰,向解放日报·上观新闻记者讲述了背后的故事。

合作的结果如何呢?他用了“惊艳”一词来形容

时间回溯到2008年。晁彦杰从华中农业大学硕士毕业后,通过了德国马普学会的全球海选,拿到了全额奖学金,来到了柏林,在德国马普学会感染生物学研究所和洪堡大学攻读博士学位,他的导师是德国科学家尤格·伏格。出生于1967年的伏格当时年仅41岁,已颇有建树,他是世界上最早使用下一代测序技术,研究微生物RNA转录组和非编码RNA基因的生物学家,并且发明了许多新的RNA测序方法。

2008年秋天,伏格兴奋地拿着一篇发表在《科学》的文章找到晁彦杰,原来是一位荷兰科学家约翰·凡·德·奥斯特带领的团队,发现大肠杆菌中的CRISPR能转录成为RNA,组成一个RNA-蛋白质复合体。这是有史以来第一个直接由RNA编程的CRISPR的免疫系统,对细菌而言犹如流感疫苗。伏格推测这些与CRISPR相关的蛋白可能有更多的功能。他希望晁彦杰能在博士课题之外,用高通量测序筛选能与 CRISPR-Cas蛋白结合的细菌非编码RNA。

“我找了半年多,没能在沙门氏菌中找到所期待的非编码RNA基因,但我的导师并没有放弃。”晁彦杰回忆。伏格的交际面非常广,早在2007年就结识了埃马纽埃尔·卡彭蒂耶(今年的诺贝尔奖化学奖得主之一)。卡彭蒂耶1968年出生于法国,1995年从法国巴斯德研究所获得博士学位,在纽约做了6年的博士后研究后,在奥地利维也纳大学建立了自己的实验室,从事化脓性链球菌的研究工作,熟悉她的朋友都亲切称呼她为“马纽埃”。两位年龄相仿的科学家,伏格与卡彭蒂耶开始合作,利用初始转录组测序技术在化脓性链球菌中寻找非编码RNA。

合作的结果如何呢?晁彦杰用了“惊艳”一词来形容。伏格课题组在分析RNA测序结果的过程中,发现细菌中的CRISPR基因簇里面有一个完全未知的小RNA,极有可能与CRISPR的功能有关。伏格第一时间告知了卡彭蒂耶实验室,由她们在细菌里进行传统的遗传学功能实验。“大概是2009年下半年,伏格希望我能放下手中一切工作,立即开始体外实验验证CRISPR RNA与这个新的RNA关系,看看两者是否能够直接结合。导师希望我对该工作完全保密,没有他的授权,不要透露给任何人,甚至包括实验室的其他同事。”晁彦杰回忆,在巨大的压力下,他利用合成的RNA进行了体外实验,一步步证明了这个新的RNA——TRACR-RNA与CRISPR可以互相结合。这些体外试验的结果提供了论文中关键的一张大图。

晁彦杰展示发表在《自然》论文中关键的一张大图。黄海华摄

当时,由于化脓性链球菌的遗传操作需要较长时间,卡彭蒂耶课题组的体内实验还在进行中。2010年4月,晁彦杰跟随导师搬到了德国南方小城维尔茨堡。2010年9月,这篇论文投给了国际权威学术期刊《自然》。

此篇论文有多重要?“这是最后一块缺失的拼图”

“杂志社一开始并不重视这篇文章,好几周都没有反应,直到我们发信去催,编辑部才送去审稿。”晁彦杰回忆,大概2010年10月底,他们收到了编辑部的修改意见,需要补充更多的体外实验,来证明两个RNA的互相作用。当时,有一个关键实验一直不顺利。伏格起初认为,1个碱基的点突变应该足以阻断RNA的结合,但实验结果显示并无任何效果。晁彦杰开始增加突变位点,从2个到3个,再到6个,还是不对,而返回改稿的日期却越来越近。晁彦杰猜测,可能是二者的结合力太强了,他决定一次性增加到12个碱基突变,最终取得了实验成功,拿到了论文修改最为关键的实验数据。

在长达两个月时间里,除了吃喝睡觉,晁彦杰一直“泡”在实验室。当时正值德国寒冷的冬季,每天工作到凌晨3点的他在月光下踩着厚厚的积雪,呼吸着冰冷的空气,步行2公里回家休息。就这样,一直工作到圣诞节前一天晚上,他交出了文章的修改稿,赶上了回国过新年的飞机。

2011年3月,《自然》发表了这篇论文,卡彭蒂耶是通讯作者,伏格是共同作者,晁彦杰是第五作者。美国科学院院士、伯德研究所所长艾瑞克·兰德,曾就这篇文章的重要性做出高度评价:这是最后一块缺失的拼图。它证明了TRACER-RNA对处理CRISPR-RNA是必不可少的,因而对CRISPR的作用也是必不可少。

“这把神奇的‘基因剪刀’是由两个RNA片段和一个蛋白质组成的复合物。我们这篇论文发现了CRISPR-Cas9复合体是由两个RNA组成的,相当于发现了‘剪刀’的两个‘刀把’。”晁彦杰介绍,论文发表后,导师开了香槟酒会进行庆祝,维尔茨堡大学召开了新闻发布会,配发了伏格课题组师生三人的合照,以及个人介绍。

晁彦杰(左)和导师伏格(中)在一起。采访对象提供

2011年3月,卡彭蒂耶和伏格按原定计划,飞去美属波多黎各岛参加会议,一起庆祝论文的公开发表。也就是在这个会议上,卡彭蒂耶结识了美国结构生物学家詹妮弗·杜德纳(今年诺贝尔奖化学奖得主之一)。后来,她们合作拼出了“基因剪刀”的全貌,初试了锋利的“刀口”,开发出了“基因剪刀”的功能。“我本来也要去参会的,机票都买好了,但由于埃及骚乱,美国驻德大使馆因撤侨临时关闭,我的赴美签证晚到了一星期,错失了参会的机会。卡彭蒂耶给我发邮件表示了深深的遗憾,还给我发了一张电子贺卡以示庆祝。” 晁彦杰说。

今年的诺贝尔奖化学奖得主,埃马纽埃尔·卡彭蒂耶(左)和詹妮弗·杜德纳。来源于诺奖官网

今年的诺贝尔奖化学奖揭晓后,晁彦杰当天晚上就向卡彭蒂耶发了祝贺邮件。导师伏格也非常开心,他认为这是微生物RNA领域的成功。正是由于多位微生物学家对非编码RNA研究的执着和积累,直接推动了CRISPR-Cas9的发现。

是幕后英雄吗?“我只是在前线拼刺刀的一个士兵”

卡彭蒂耶是一个怎样的科学家?

在晁彦杰眼中,她是一个热爱科学,坚持不懈的人。多年来,她辗转多个国家求学和工作。在《自然》这篇论文之前,卡彭蒂耶并没有发表过什么有影响力的研究成果。“这个过程应该并不是很顺利,但即使在最困难的时候她也没有放弃,一直坚持从事科学研究工作。”

“她也是一个非常严谨和认真的人。”晁彦杰介绍,合作期间,卡彭蒂耶又去了瑞典于默奥大学,他们每天都会通过电子邮件联系沟通实验情况。卡彭蒂耶甚至会就一个图片曝光问题与他们这些研究生做出长时间连续的讨论。她不愿意因为追求美观,丢失或遮盖任何一个条带信息,按照她提出的意见,论文最终呈现出最原始的图片,而不是最漂亮的图片。

艾瑞克·兰德曾经写过一篇文章,致敬为“基因剪刀”技术做出过努力和贡献的多位英雄们。其中,他用了一张地图专门标示了维尔茨堡,指出了伏格研究组的贡献。

“如果把卡彭蒂耶和福格比做一场战斗的总指挥,我只是在前线拼刺刀的一个士兵。我为自己能够参与这场战斗,见证历史,而感到无比的光荣与自豪。”晁彦杰说。

“这也再次表明了基础科学研究的重要性。当初我们完全不知道CRISPR-Cas9的应用潜力,纯粹凭着对科学的兴趣,和对发现未知的嗅觉,坚持自己专业的研究。”晁彦杰建议,要继续加大对基础科学研究的重视与投入,尊重坚持做冷门研究、小众领域的科学家。一些看似毫无意义、没有用处的研究,在科学家眼里却是他热爱的事业甚至是生命。“我们不应该对他们冷嘲热讽,应该鼓励他们追求未知的纯粹,在好奇心驱使下从事原创性的科学研究,并培养出具有高度科学素养的下一代科学工作者。”

目前,晁彦杰已在上海巴斯德所开始投入工作。“看到我们的国家发展得又快又好,选择回国工作是一件很自然的事情。”作为伏格课题组的第一个中国学生,他以“最优成绩”取得分子生物学博士学位,并获得2012年国家优秀自费留学生奖学金,博士毕业后选择到美国进行博士后研究。他的研究工作很成功,在沙门氏菌中陆续发现了许多重要的非编码RNA,甚至细菌的信使RNA也具有非编码RNA的功能,发表了多篇重量级的论文。最近伏格向他发出了到德国工作的邀请,待遇也相当不错,但他还是选择了上海,伏格后来为他写了一封热情洋溢的推荐信。他认为上海巴斯德所提供了非常好的平台与科研环境,相信在这里能充分施展自己的才能,完成梦想。

“我希望未来我的课题组也能找到更多具有新功能的RNA,造福人类的健康。”他很期待,以后在国际微生物RNA会议上,能与卡彭蒂耶、伏格等杰出科学家再次相遇,一起探讨科学问题。

题图来源:图虫 图片编辑:曹立媛
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